Le projet MAHATMA
La maladie d’Alzheimer (MA) est aujourd’hui la cause de trouble neurocognitif la plus fréquente. Son diagnostic repose sur les symptômes cliniques, l’imagerie cérébrale et l’analyse de biomarqueurs physiopathologiques, associés aux dépôts de plaques amyloïdes et aux agrégats de protéine tau qui caractérisent la maladie. Malgré des efforts considérables, ces approches n’ont pas encore abouti à des traitements curatifs.
En 2023, l’UMR 1296 Inserm a montré que les fibroblastes de peau de patients MA se caractérisent par une agglutination de la protéine ATM autour du noyau cellulaire. ATM est un acteur majeur de la signalisation des dommages de l’ADN. En réponse à un stress latent et permanent qui serait spécifique à de nombreuses maladies neurodégénératives, ATM se dirige vers le noyau pour déclencher la réparation des cassures de l’ADN. Dans les fibroblastes de patients MA, la protéine APOE surexprimée tout autour du noyau faciliterait la formation de couronnes périnucléaires d’ATM en s’associant à cette protéine, ce qui constituerait une étape majeure du vieillissement cellulaire.
Dans les fibroblastes de patients MA, la protéine APOE surexprimée tout autour du noyau faciliterait la formation de couronnes périnucléaires d’ATM en s’associant à cette protéine, ce qui constituerait une étape majeure du vieillissement cellulaire.
Un consortium pluridisciplinaire
Des résultats concernant ces couronnes périnucléaires d’ATM ont été publiés et consolidés par un premier modèle mathématique et protégés par un brevet déposé début 2023. Cependant, ces données préliminaires sont issues de seulement 10 patients MA. Le but du projet MAHATMA est donc de consolider et valider l’hypothèse selon laquelle les couronnes périnucléaires ATM-APOE sont des biomarqueurs spécifiques de la MA en s’appuyant sur l’étude de 40 nouveaux cas de patients MA et de 40 patients appariés indemnes de la maladie.
Une étude approfondie sera également menée sur les agents de stress génotoxique qui peuvent accélérer le processus d’agglutination d’ATM autour du noyau cellulaire. Le projet MAHATMA est par essence pluridisciplinaire puisqu’il est mené par des radiobiologistes (INSERM), des mathématiciens (LYON 1), des cliniciens neurologues et gériatres (HCL) et des biologistes (HCL) spécialisés dans le diagnostic et la prise en charge de la MA.
Les porteurs
Nicolas FORAY
Nicolas Foray est radiobiologiste, directeur de recherches INSERM et possède une longue expérience dans le domaine de la réponse individuelle aux radiations ionisantes. Il est notamment directeur de l’Unité INSERM UMR1296 dédiée à la recherche sur les effets des radiations et coordinateur d’un projet national de radiobiologie (Projets d’Investissement d’Avenir) axé sur la radiosensibilité individuelle.
Il a également été coordinateur ou partenaire de plusieurs études radiobiologiques pendant 20 ans, que ce soit à l’échelle européenne, nationale ou régionale. Il a publié plus de 150 articles évalués par les pairs, une dizaine de chapitres d’ouvrages et est l’auteur de 4 livres. Il a été président de la Société Francophone de Radiobiologie pendant 8 ans et rédacteur en chef de l’International Journal of Low Radiation de 2011 à 2021. Il a rédigé un article dans The conversation : « Alzheimer : une nouvelle explication généralisable à toute maladie liée au vieillissement ? ».
Laurent PUJO-MENJOUET
Laurent Pujo-Menjouet est Professeur des Universités en mathématiques appliquées à l’Institut Camille Jordan de l’Université Claude Bernard Lyon 1. Ses travaux de recherche portent sur la modélisation mathématique de diverses problématiques biomédicales, notamment les maladies neurodégénératives (prion, maladie d’Alzheimer), la régulation du sang et les pathologies associées telles que la leucémie, ainsi que l’épidémiologie des maladies infectieuses (grippe, COVID-19, VIH).
Il s’intéresse également à la modélisation de la formation osseuse, des dynamiques sociales (évolution des langues en danger, comportements alimentaires, relations amoureuses) et à la radiobiologie. Son approche repose sur des modèles déterministes faisant appel principalement aux équations différentielles ordinaires, aux équations aux dérivées partielles et aux équations différentielles à retard.
Les partenaires
Virginie DESESTRET
Virginie DESESTRET est neurologue et PU-PH d’Histologie. Au sein du service de neuro-cognition et neuro-ophtalmologie de l’hôpital P. Wertheimer et dans le cadre du Centre Mémoire Ressource Recherche des Hospices Civils de Lyon, elle prend en charge des patients atteints de pathologies neurocognitives, principalement d’origine neurodégénératives, auto-immunes et iatrogènes. Elle développe un axe de recherche clinique et translationnelle sur l’impact cognitif des thérapies anti-cancéreuses (notamment immunothérapies et thérapies ciblées).
Au sein de l’équipe MeLiS (INSERM U1314 / UMR CNRS 5284), elle mène une activité de recherche mécanistique sur la physiopathologie des syndromes neurologiques paranéoplasiques, basée sur l’analyse histo-moléculaire, tumorale et cérébrale. L’objectif est de comprendre les mécanismes de rupture de tolérance immune à l’origine de la maladie auto-immune et son impact sur le fonctionnement cérébral et notamment cognitif.
Antoine GARNIER-CRUSSARD
Antoine GARNIER-CRUSSARD est gériatre, MCU-PH au Centre Mémoire Ressource Recherche des Hospices Civils de Lyon et à l’Université Claude Bernard Lyon 1, spécialisé dans la maladie d’Alzheimer et les maladies apparentées. Ses activités de recherche sont partagées entre différentes thématiques, visant à mieux comprendre l’origine des troubles cognitifs, de la perte d’autonomie et des symptômes psycho-comportementaux au cours du vieillissement et dans les pathologies neurocognitives, en étudiant d’une part les lésions cérébrales dégénératives et vasculaires (grâce aux biomarqueurs d’imagerie et des fluides) et d’autre part les facteurs « systémiques » associés aux troubles cognitifs (fragilité, multimorbidité, médicaments anticholinergiques…), ainsi que leur interaction.
Il est responsable médical du Centre de Recherche Clinique Vieillissement-Cerveau-Fragilité (CRC VCF), structure de montage de projet et d’investigation clinique sur différentes thématiques associées au vieillissement, avec notamment l’investigation dans le cadre d’essais thérapeutiques médicamenteux sur la maladie d’Alzheimer.
